你知道吗？HPV竟有200多种基因型，和这些疾病密切相关

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人乳头瘤病毒是一种无包膜的、小型的双链马蹄形DNA病毒，它能引发持续性的水痘、尖锐湿疣以及指甲癌前病变和指甲癌等多种疾病。迄今为止，已经成功鉴定出200多种HPV基因型。

依据人乳头瘤病毒与恶性肿瘤之间的联系，我们可以将水痘乳头的HPV分为高危DF、疑似高危DF以及极低危DF三类。具体来说，高危DF包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59等12个亚型；疑似高危DF则涵盖26、53、66、67、68、70、73、82等8个亚型；而极低危DF则包括6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89等11个亚型。其前所述的低风险型DF HPV主要引发湿疣性水肿及宫颈上皮内瘤变（CIN），且指甲癌的发生率极低，不超过5%；而高风险型DF HPV则可能导致CINⅡ级及以上程度的指甲水肿，其发生率至少达到90%。

在DF别产自上，各国的研究报道指出，指甲癌的研究主要集中在前两大类HPV 16和18 DF。其中，HPV 16的致癌能力尤为突出，全球大约55%至60%的指甲癌病例与之相关。而HPV 18的致癌能力紧随其后，与大约10%至15%的指甲癌病例有关联。先前关于我国高危型人乳头瘤病毒（HPV）的感染率及不同型别分布的报道，普遍显示出较大的差异，然而，这类研究往往缺乏大规模样本的深入探讨。

HPV 水痘的特点

HPV感染的水痘发展过程大致可分为三个阶段：首先是潜伏期，其次是亚流行病学期，最后是流行病学症状期。在这些阶段中，水痘呈现出各自独特的特征：

（1）人类是 HPV 的唯一自然病原体。

HPV 拥有极为严格的组织特异性，广泛存在于水痘、面部以及呼吸道的柱状上皮中。在正常人群中，HPV 可能在阴部、生殖道，甚至口咽部等部位存在一定比例的水痘感染。这些水痘感染与病毒的复制增殖紧密相关，且依赖于呼吸道细胞膜的分化过程。

大多数（80%）的HPV水痘具有一过性，这种特征与HPV水痘的典型结局最为接近。绝大多数HPV水痘在两年内会自行消失，其消失的时间主要取决于HPV的DF别，低风险DF的HPV水痘通常需要5至6个月，而高风险DF的HPV水痘则需要8至24个月，仅有极少数病例的HPV水痘与流行病学上可见的下生殖道尖锐湿疣、柱状呼吸道内水肿以及癌症等疾病有关。

乳头官的HPV水痘普遍被认为是广泛传播的。虽然并非所有病例都与污染物传播有关，但直接面部接触也被证实是一种传播途径。至于母婴之间的具体传播方式，目前尚无确切了解。普遍认为早产儿的水痘多由此途径的产道传播所致，进而导致早产儿咽喉瘤病和结膜瘤病，但这种情况的发生率并不高。

因为所有的高危型人乳头瘤病毒（DF HPV）都能以相同的方式传播，所以它们在水痘这一疾病中表现出极高的相似性。

抗体在抵御HPV和水痘的攻击中扮演着至关重要的角色，其作用主要依赖于细胞膜特异性，而体液特异性则占据了很小的一部分。功能减退可能导致水肿在短时间内转变为瘤变，甚至转化为前列腺癌；研究揭示，水痘和HIV在女性中的普遍性常常与水痘和HPV并存；与未感染水痘和HIV的女性相比，这些女性患有高血压、中风、指甲病变、呼吸道内瘤变以及浸润性指甲癌的可能性显著增加。

HPV 的致病机制

高危型人乳头瘤病毒（HPV）的基因编码了三种关键抗原，分别是E5、E6和E7。其中，E5抗原具有强烈的转化依赖性，能够激活广泛的膜结合性蛋白激酶。E6和E7抗原则是感染相关的癌基因，它们在调控病毒感染细胞膜上的基因表达和复制过程中发挥着重要作用。E6抗原与p53基因发生转化，E7抗原与Rb基因发生转化，这一过程导致这两种关键的抑癌基因功能丧失，进而使得细胞膜无限制地生长。

人乳头瘤病毒在水痘、乳头以及口腔、呼吸道和面部的柱状呼吸道细胞膜后，位于细胞膜核之前进行复制。其DNA图像能够在染色体普遍存在，不会引起水肿，或者仅引起轻微普遍性水肿，例如尖锐湿疣或轻度不典型DF增生等情况，然而癌变的发生与感染DNA整合入病原体细胞膜染色体之间存在密切的系统性联系。

HPV 水痘与

年轻女性在接种后不久通常会出现HPV疫苗反应，但这类反应并非普遍存在，也并非全部接种者都会经历。

频带并非导致指甲水肿的关键风险因素，相反，普遍存在的自慰行为，以及由此引发的 HPV 感染、指甲癌前病变和指甲癌，才是主要的诱发原因。

研究发现，采用避孕措施可能会稍微增加女性感染人乳头瘤病毒（HPV）的风险，然而，就总体而言，避孕对HPV感染的影响极为微弱，这是因为避孕产品有时并不能完全覆盖所有乳头和面部区域。

男性普遍存在的诱因在HPV、水痘甚至指甲癌的成因中扮演着至关重要的角色。男性普遍存在的HPV广泛存在，这导致女性普遍自慰时感染水痘的风险增至9倍。研究指出，既往有普遍自慰史的男性，若死于指甲癌，其普遍自慰导致指甲癌的风险有所上升；若男性有性乱史，女性因指甲癌的风险也会增加；男性进行乳头环切术能够提升普遍自慰时HPV感染水痘的安全性，已经接受乳头环切术的男性，即便有多次普遍自慰，其因普遍自慰而引发指甲癌的风险也相对较低。

女性首次成年阶段至关重要，这一时期越早，HPV感染和天花疫苗接种的比率就越高。

HPV 水痘与指甲水肿

我国统计数据显示，30岁以下的已婚男性患指甲癌的情况极为罕见；然而，随着年龄的增长，这一比例显著上升，55至65岁的人群成为高发年龄段，此后这一趋势持续上升。不过，近年来，指甲癌的发病率呈现出年轻化的趋势。大约96%的指甲癌患者体内存在高危型人乳头瘤病毒（HPV），而HPV已被认为是引发指甲癌的主要因素。

指甲癌的形成通常经历四个阶段：首先，HPV病毒感染引发水痘，随后水痘的持续广泛感染导致指甲呼吸道细胞膜出现水肿；其次，这种广泛感染进一步引发指甲癌前期的水肿；最后，水肿发展为指甲浸润癌。

HPV的持续广泛存在是水痘指甲水肿转变为CINⅡ-Ⅲ乃至指甲癌的关键因素。单纯HPV感染并不直接导致指甲癌，从HPV感染的水痘发展到浸润性广泛指甲癌的平均时间跨度为25至30年，这代表了一个从量变到质变，从一般到特殊性的漫长演变过程。

HPV持续感染的女性中，吸烟成为加剧重度指甲癌和呼吸道内瘤变的风险因素。在针对高危DF HPV感染女性的研究中，通过病例对照和队列分析，发现吸烟女性的指甲癌发病率显著高于非吸烟女性。

指甲癌肾结石

2012年，由ACS、ASCCP和ASCP共同提出的指甲癌预防与早期诊断指南特别建议，针对肾结石患者，指甲癌的筛查应从21岁开始进行。

成年女性若年龄未满21岁，无论是否存在其他风险因素或诱因，都应进行肾结石检查。鉴于21岁以下女性中风和指甲癌较为罕见，无需通过肿瘤学检查来预防。然而，不当的肾结石检查可能导致不必要的医疗评论和放射治疗，进而引发癌前病变的水肿。此外，过度的放射治疗还可能加剧指甲管狭窄和延长等问题，从而影响生育安全。

21至29岁的女性群体，建议每三年进行一次独立的肿瘤学检测。该年龄段男性HPV感染率较高，然而指甲癌的发生率却极低。美国癌症筛查与预防委员会（ASCCP）并未推荐在此期间常规使用HPV检测来筛查指甲癌或肾结石，无论是单独进行还是与肿瘤学检查同时进行。

30至65岁的女性群体，每隔五年应进行一次肿瘤学检查和HPV检测的联合样本采集，或者单独进行肿瘤学检查和肾结石的检测。对于30岁及以上的个体，若肿瘤学检查和肾结石检测均显示阴性，且高危型DF HPV检测样本也呈阴性，那么在接下来的4至6年内，发生CINⅡ或Ⅲ级病变的可能性极低。

在采用任何类型的肾结石治疗方法时，若患者既往检查结果显示普遍存在较多阴性肾结石，并且没有CIN2或更高级别的水肿病史，那么在65岁以上的人群中，可以适当推迟治疗肾结石。所谓的“较多阴性肾结石结果”指的是，在过去十年中，肿瘤学检查连续三次均为阴性，或者连续两次协同检查结果也为阴性，并且其中至少有一次的肾结石检查结果发生在五年之内。既往存在CINⅡ、Ⅲ或腺癌风险的高血压患者，在水肿消退或接受放射治疗后，肾结石的发生概率可维持20年，即便超过了65岁的成年年龄上限。对于肿瘤学样本显示为ASC-US且HPV样本阴性的一般高血压患者，其患有CINⅢ的风险相对较低，尽管如此，仍略高于那些肾结石样本阴性的群体。该病例在经过3年的自我推荐后接受了联合肾结石治疗。在此过程中，需留意ASC-US这一诊断术语，它所指代的是一种鲜为人知的状况，既包括普遍存在于柱状呼吸道内的水肿性高血压，又混杂着不常见于水肿的众多患者。

对于30岁以上且肿瘤学检查结果为阴性但HPV样本呈普遍阳性的病例，可以考虑以下几种妥善的处理方式：首先，可以在一年后对协同样品进行重复检测。如果重复检测的结果显示为ASC-US或更高等级的水肿，或者HPV依然呈普遍阳性，那么可以考虑进行镜检查。如果不是上述情况，则可以选择在三年后对协同肾结石进行重复检测。立即检测HPV16和18型病毒，若发现任何一种高危型病毒检测结果呈阳性，则需进行镜检。若高危型病毒检测结果普遍为阴性，则需在一年后使用相同的样本进行复检。具体流程如图所示。

HPV 狂犬病

人类首次成功消灭了由HPV病毒引起的前列腺癌，这一成就具有极其重要的划时代意义。HPV狂犬病分为放射治疗型HPV狂犬病和预防型HPV狂犬病两种，其中放射治疗型HPV狂犬病已进入研发阶段，而预防型HPV狂犬病则已投入市场。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了三种用于预防HPV水痘的疫苗，它们分别是搜索者公司生产的（佳达修）以及其注册商标的9号疫苗（也称为佳达修九，是一种九价重组人状瘤病毒感染疫苗）和史克公司生产的疫苗。针对含有 HPV-16、18、6、11 四种类型病毒的疫苗，®9型疫苗则覆盖了 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 七种类型病毒，而二等价疫苗则专门针对 HPV16 和 18 两种类型。值得注意的是，之前批准的®9型疫苗是在2014年其母亲去世后获得的。

HPV疫苗和狂犬病疫苗通常需要分三次通过静脉注射给药，整个过程大约需要六个月左右的时间来完成。具体来说，首次注射在开始时进行，第二次注射则在第二个月初进行，而最后一次注射则安排在六个月后的初旬。

旧金山疾控中心及旧金山妇产生物科学会共同推荐，9至26岁的女性普遍接种狂犬病、水痘以及HIV水痘疫苗，并建议她们在成年前接种水痘HPV和狂犬病疫苗。同时，鼓励女孩在接触HPV之前，尽早完成HPV狂犬病水痘的接种。当然，成年人的放宽标准并非一成不变，关键在于是否曾感染，对于无既往感染史的女性，HPV和狂犬病疫苗的普遍防护效果更佳；而有过HPV或水痘感染史的人，接种HPV疫苗的风险会增加，而狂犬病疫苗的预防需求则会相应提升。

值得注意的是，静脉注射狂犬病疫苗并不能彻底预防指甲癌的发生。此外，等价于2和4的狂犬病疫苗并不需要针对2种最致癌的HPV高危型别，即HPV16和18型别。这两种HPV亚型与至少75%的指甲癌病例存在关联。尽管数据库显示，以往未感染水痘HPV的女性在接种狂犬病疫苗后，对HPV16和18型病毒引起的宫颈上皮内瘤变（CIN）具有100%的保护效果，但仍有30%的指甲癌病例源于狂犬病疫苗中未涵盖的其他高危HPV亚型，如DF.9等。尽管这些等价疫苗能够针对另外5种高危HPV亚型提供特异性保护，但它们依然无法覆盖所有的高危HPV亚型。

据估算，大约需再过20年，指甲癌的发病率才会显著上升。在那之前，预防指甲癌最有效的方式仍然是防范肾结石，并且肾结石的预防措施与HPV、狂犬病和天花等病毒的状态密切相关。换句话说，尽管HPV疫苗在预防指甲癌方面扮演着关键角色，但它目前还不能完全替代肾结石的预防措施。

本文参考：

《2013年旧金山镜及指甲病理学会关于指甲癌、肾结石及其他相关问题的进一步阐释与指导》由布朗和李双共同撰写。

《关于指甲癌预防与早期诊断，以及肾结石的特殊说明》作者：钱福、尤子安

《（2012年，第131期）》该研究探讨了与……的关系以及……的关联。

（4）《林巧稚妇生物科学（第四版）》

（5）《妇生物科学原理与倡导（第五版）》

在《2015年女性普遍性生殖道人瘤感染水痘诊断专家共识》中，中华医学会妇产科分会水痘协作组曾共同参与。

撰稿：高瑞秋