2023年2月2日中国医学科学院黄波团队研究成果解读

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2023年2月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在《科学转化医学》发表研究论文。该论文题为“of CSDE1 locus of cells”（CSDE1的表观遗传修饰决定了新生肿瘤细胞的免疫识别）。此研究诠释了原始肿瘤细胞逃避免疫攻击的过程。并且从源头部分解释了人得肿瘤的原因。还解释了人不得肿瘤背后的机制。

肿瘤发生源于基因突变。不过，DNA突变属于正常生理现象。它在正常人体细胞中频繁出现。DNA突变是随机事件。多数情况下。它会致使细胞死亡或无显著影响。但在极少数情况下。DNA突变会使细胞转变为肿瘤细胞。虽然DNA突变致使正常细胞恶性转化的概率很低，然而机体细胞数量极为庞大，这就使得机体出现肿瘤细胞成为必然结果，且在个体中普遍存在。即便如此，出现这些肿瘤细胞并不意味着得了肿瘤。在人群里，只有极少部分个体的肿瘤细胞最终发展成有临床症状的肿瘤，也就是我们常说的“得了肿瘤”。那么同样是发生恶性转化的肿瘤细胞，为何会出现“长肿瘤”或者“不长肿瘤”这样不同的结局呢？其中一个重要原因是机体存在强大的免疫监视。这尤其与一类被称作CD8+ T细胞的关键免疫细胞有关。这类细胞能识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原。然后进而将肿瘤细胞杀灭。然而 总有少数肿瘤细胞 能逃避CD8+ T细胞的识别与杀伤 特别是突变产生的肿瘤细胞 在最初形成时 该初始肿瘤细胞 面临免疫监视或逃逸监视的选择 进而决定肿瘤最终命运 所以 阐明此事件背后机制 是肿瘤免疫研究的核心问题 但一直是个谜团 这主要是因为 缺乏相应肿瘤模型 即一个肿瘤细胞长出一个肿瘤 以及手段

肿瘤种子细胞也叫肿瘤干细胞。它是数量极少的一群关键肿瘤细胞。这群细胞具备自我更新能力。其成瘤性极强。它是肿瘤发生的根源。本研究团队前期借助生物机械力学原理。建立了软的三维纤维蛋白凝胶培养系统。该系统能在体外筛选、扩增肿瘤种子细胞。在体内接种5个细胞就能在免疫正常的小鼠体内成瘤。本研究中该团队成功接种一个肿瘤种子细胞。使其能在免疫正常小鼠体内长出肿瘤。借助该手段 团队发现单个肿瘤种子细胞 在免疫缺陷小鼠中都能成瘤 然而在免疫正常小鼠体内 只有一部分能成瘤 一部分不能成瘤 这说明肿瘤种子细胞成瘤能力相近 但在受免疫识别和监视方面特性有差别 研究还发现 那些最终会发展成肿瘤的种子细胞 都高表达一种名为CSDE1的RNA结合蛋白进一步探究分子机制发现，在早期扩增阶段，原始肿瘤种子细胞受微环境生物机械力作用。此时出现了表观遗传修饰差异，致使一部分肿瘤种子细胞高表达CSDE1，另一部分低表达该蛋白。CSDE1通过稳定磷酸水解酶PTPN2的mRNA来上调其表达。PTPN2能识别磷酸化的酪氨酸位点，进而使STAT1去磷酸化并失活活化的STAT1是启动抗肿瘤免疫的关键信号。它能让肿瘤细胞高表达肿瘤抗原。还能促进CD8+ T细胞识别和杀伤。所以一旦STAT1分子失活。肿瘤种子细胞就获得了肿瘤免疫逃逸的表型。进而逃避免疫攻击。最终发展成有临床症状的肿瘤。

本团队借助单一肿瘤细胞成瘤模型。模拟肿瘤发生极早期。模拟原始肿瘤细胞与免疫互作过程。揭示出肿瘤免疫逃逸新机制。为临床肿瘤免疫治疗后复发提供新理论基础。为临床肿瘤免疫治疗后复发提供新研究方法。为发展下一代肿瘤免疫治疗提供潜在策略

本研究工作获国家自然科学基金等项目资助。中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021 - I2M - 1 - 021）也在资助之列。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授担任通讯作者。助理研究员吕家迪和博士后周雅博是论文的共同第一作者。

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