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简介：
假肥大性肌营养不良（DMD），也被称作型肌营养不良症（OMIM）。它是最为常见的一类进行性肌营养不良症，是由（1868 年）最先进行描述的。在临床上，其特征为缓慢进行性加重的对称性肌无力以及肌萎缩，能够累及肢体和头面部的肌肉，少数情况下还会累及心肌。男性患上这种病的患病率为 1/3500，且属于 X - 连锁隐性遗传。男孩容易发病，通常在 5 岁左右发病。大多数女性不患病，她们可能是致病基因的携带者。少数患病女性可能与 X 染色体失活有关。
临床表现：
DMD 是 PMD 里最为严重的一种类型。患者存活的时间极少能超过 30 岁。大部分患儿在坐、立时间方面发育正常。有 50%的患儿开始行走的时间比正常儿童要晚。开始时症状大多表现为行走速度变慢，无法正常进行跑步，并且容易摔倒；肌无力从躯干和四肢的近端开始逐渐缓慢地发展，下肢的情况比上肢更为严重；肌肉的张力降低，爬楼梯以及蹲下后起身站立都很困难，腰椎向前突出，走路时向身体两侧摇摆，呈现出典型的鸭子走路的样子。
一般 9 - 12 岁的患儿不能行走，需要坐轮椅。多数患儿会有心肌受累的情况，其表现为窦性心动过速，出现异常 R 波，V1 导联的 S 波会发生变迁，有深 Q 波，P - R 间期会缩短。到了晚期，会出现心脏扩大、心力衰竭以及心率紊乱的症状。大约在 18 - 20 岁时会出现呼吸窘迫的症状，到了晚期病情加重就需要呼吸机来支持。
约三分之一的 DMD 患者存在一定程度的学习障碍，不过通常不会有极为严重的愚笨情况。或许是因为抗击萎缩蛋白出现异常，使得大脑产生了细微的变化，进而引发了认识与行为方面的障碍。主要体现在难以集中注意力，词汇学习方面表现不佳且记忆力较差，在情感交流上也存在一定的困难。
BMD（贝克型进行性肌营养不良），它和 DMD 是由同一基因引发的疾病。BMD 的发病率是 DMD 的 1/10。BMD 具备 DMD 必定有的特征。不过 BMD 的发病时间较晚，在 5 到 20 岁之间。并且 BMD 的病情进展速度较为缓慢，其病程能够达到 25 岁以上，往往在 20 岁以后还能够行走。
图 OMIM显示DMD和BMD致病基因均为DMD基因
携带者和女性患者
女性 DMD/BMD 致病基因携带者通常不会有症状。不过，大约 17%的携带者会出现肌肉虚弱的情况，1/3 的携带者会有心脏肌肉的异常。女性患者是极为少见的现象，这可能与 X 染色体失活有关。
雌性哺乳类细胞中存在两条 X 染色体，X 染色体失活指的是其中之一失去活性的现象。在这个过程中，X 染色体会被包装成异染色质，从而因功能受抑制而沉默化。里昂化能够让雌性不会因为拥有两个 X 染色体而产生两倍的基因产物，这样雌性就可以像雄性那样只表现一个 X 染色体上的基因。对于胎盘类动物，如老鼠和人类，所要去活化的 X 染色体是通过随机方式选出的。
有症状的 DMD 和 BMD 携带者，其 x 染色体失活存在偏斜。携带者正常的一条 x 染色体会不同程度地失活。无症状的 DMD 和 BMD 携带者以及非携带的女性，她们的 x 染色体失活是随机的。非携带者任意一条 x 染色体失活没有区别。没有表现出症状的女性携带者会让有问题的 x 染色体失活，而正常的 x 染色体保持活性。同时，研究者发现 DMD 和 BMD 携带者的 x 染色体失活情况，要么是随机的，要么是偏斜的，且这种情况不存在遗传性。这意味着，如果一个携带母亲的 x 染色体是偏斜失活的，即便她生下了一个携带的女儿，这个携带女孩也不一定会有偏斜的 x 染色体失活。
发病原因：
本病的发生是由编码 DMD 基因的突变导致的，它属于 X 连锁隐性遗传病。在致死性散发性 X -连锁隐性遗传的病例中，有 1/3 是由新发生的基因突变引起的（这也被称为规律），在家系分析时需要特别留意。肌营养不良（BMD）的产生是因为 DMD 基因突变。一般来说，突变后产生的异常 DMD 蛋白还有一定的功能，所以临床症状比 DMD 轻很多。
图 和相关糖蛋白复合物(DAGC)
DMD 基因在基因组序列方面跨越了 2.5Mb 。它占全部基因组序列长度的 0.1% ，同时占 X 染色体全长的 1.5% 。此基因 99% 的序列是由内含子构成的。其编码区包含 79 个外显子以及 7 个组织特异性的启动子。该基因的 mRNA 全长为 1.4kb ，主要在骨骼肌和心肌中表达，在脑组织中少量表达。
图 专业版HGMD收录的变异信息
DMD 基因最常见的突变情况是基因内部存在一个或多个外显子的缺失，这种缺失在总突变类型中占比 65%。重复型突变的发生率因检测手段的敏感性差异而有所不同，大约在 5%至 15%之间。其余的突变类型为点突变或微缺失，这些突变通常会导致无义突变和移码突变。DMD 基因的突变中，约 30%属于新发突变，并非遗传导致。缺失在该基因的任何位置都可能发生，不过存在两个缺失热点区域。其中一个热点位于基因的中央区域，是最为常见的缺失区域，涵盖 44 - 55 号外显子之间的一个或多个外显子，其 5‘端的断裂点处在 44 号内含子内，3‘断裂位点大多位于 50 号内含子。一个热点在基因的 5’端。这个热点包含 2 - 19 号外显子之间的一个或多个外显子缺失。其断裂点常发生在 2 号或 7 号内含子，也时常会在下游的内含子中出现。位于缺失热区的外显子缺失在全部各种缺失中占 98%。
图 几种DMD和BMD突变方式举例
疾病诊断：
血清学检测主要是对血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶 LDH 以及肌酸肌酶同工酶 CK-MB 进行检查。DMD 患者的血清肌酸激酶水平会显著升高，其升高幅度是正常值的 20 至 100 倍。在 DMD 晚期，因为肌肉出现严重萎缩的情况，所以会导致血清肌酸激酶明显下降。而乳酸脱氢酶 LDH 和肌酸肌酶同工酶 CK-MB 的水平则是轻中度升高。
基因检测时，能够运用 MLPA 方法来测定 DMD 基因 79 个外显子的缺失或者重复情况；还可以利用 PANEL 去检测 DMD 基因的点变异以及微小突变。在明确了突变类型之后，就可以使用 PCR 和测序对家系成员进行检测。如需确认拷贝数变异 CNV 的具体起始位置和终止位置，能够运用长片段 PCR 技术来进行 CNV 断点分析。对于女性患者，建议检测 X 染色体失活。而这些项目，康旭医学检验所都可以进行检测。
患儿 1 的血液样本被送往康旭医学检验所。检测的项目是遗传性肌肉病检测包，其中包含 PANEL 和 MLPA 大片段。在检测中发现 DMD 基因 51 号外显子缺失，并且其母亲是携带者。具体结果呈现如下。
9 岁的患儿 2，肌酶为 16766，存在蹲起困难的情况。其血液样本被送往康旭医学检验所，检测项目是遗传性肌肉病检测包（包含 PANEL 和 MLPA 大片段）。在检测中发现，DMD 基因的 34 号外显子存在 c.4729C>T 的核苷酸变异，也就是编码区第 4729 号核苷酸由 C 变为 T。此变异使得编译第 1577 号氨基酸 Arg 的密码子变成了终止密码子（p.），进而导致肽链合成提前终止。具体结果如下
基因治疗
传统治疗手段依据扶正生肌的原则，仅能对疾病进程进行有限的延缓。糖皮质激素泼尼松能够延长患者独立行走的时间，然而其长期存在不良药物反应，如肥胖、骨质疏松、血压升高等。口服维生素 E 和辅酶 Q10 或许会有一定的作用。康复训练有助于患者避免关节挛缩，维持肌肉的伸展性，并且需要长期坚持下去。
基因治疗为该病的有效治疗以及治愈带来了希望。当下的基因治疗，其思路主要有两种。其一，大多以重建正常的肌萎缩蛋白表达作为目标的基因治疗正处于临床前和早期临床试验阶段，尽管此疗法具有巨大的潜力，然而因为诸多技术难题尚未被解决，所以目前的效果并不理想。其二，另一种基因治疗思路的相关情况未提及。人类肌萎缩蛋白基因很大，这是基因治疗 DMD 的主要困难。其 cDNA 长达 14kb，多数病毒基因载体难以对其进行包装运载。不过，腺病毒等少数病毒基因载体以及一些非病毒基因载体能够装载大片段基因。但由于多种因素的影响，它们最终的运载效率很低，需要进一步进行优化。
图：一种新的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的方法
结合了基因和iPS细胞的治疗方法。成纤维细胞分别从 DMD 病人以及重组生成的 iPS 细胞中进行培养。通过人类人工染色体（HAC）来表达整个染色体区域的抗肌萎缩蛋白。有 2 个肌原细胞分化成了正常的 iPS 细胞。接着将这些正常的 iPS 细胞移植回病人体内，以此来治疗 DMD。红色部分显示的是该治疗方法所面临的挑战，需要进一步对重新编程和基因校正进行优化。
第二种是通过反义寡核苷酸技术来介导外显子跳跃剪接。其主要原理为：反义寡核苷酸会与肌萎缩蛋白基因的 pre-mRNA 突变外显子的相应区域进行特异结合，从而对其剪接过程造成干扰，使得此突变外显子被跳过而进行剪接，这样就恢复了肌萎缩蛋白基因 mRNA 的正确读码框架，进而也恢复了肌萎缩蛋白的部分功能。临床前动物试验展现出了一定治疗效果，体外人细胞试验也有此表现。然而，导入细胞内的反义寡核苷酸稳定性不佳，这使得其疗效持续时间较短。Cas9 基因编辑技术的发展使得直接在基因组水平精确高效地切除肌萎缩蛋白基因突变外显子成为了可能。当前存在较多技术难题，且潜在的治疗流程较为繁琐，需要针对每位患者不同的突变进行个性化治疗。然而，其临床应用潜力巨大，据估计此疗法能够切除近 80% DMD 患者的致病突变。
2016 年 9 月获批的第一个 DMD 药物，生产商是公司，且是针对外显子 51 跳跃的药物。然而，其临床试验样本量存在限制。公司承认，该药物的临床益处尚未被完全证实，需要进一步的临床试验数据来验证。第二个获批的药物是由公司生产的一种抗炎的糖皮质激素药物。
参考资料
J W、Hakim C H 和 M A 等人的研究：从基础到基因。[J]. 《期刊名称》与《另一个期刊名称》，2015 年，8(3)：195 - 213。
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I, L, J M 等人对 DMD 细胞中的某个基因进行了研究，发现了一种不含特定物质的基因，该研究成果发表在《核酸研究》期刊上，时间是 2016 年第 44 卷第 3 期，页码为 1449 。
中华医学会神经病学分会制定了中国假肥大型肌营养不良症诊治指南。该指南发表于《中华神经科杂志》2016 年第 49 卷第 1 期，页码为 17 至 20 页。
付华钰、蒙达华以及杜娟等人对 DMD 基因及其突变与诊断检测技术的研究进展进行了阐述。该研究成果发表在《中国优生与遗传杂志》2014 年第 7 期，页码为 5 至 6 页。
张晓亮在科学网的博客中提到了杜氏肌营养不良（DMD）基因治疗的新进展。
【8】中国制药网.盘点那些值得关注的DMD药物研发进展
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发表于 2025-4-25 01:01:49
