注射剂无菌保证工艺大揭秘！两种工艺哪种更胜一筹？
注射剂无菌保障工艺，旨在实现既定无菌标准，通过严格验证的灭菌（无菌）生产流程。目前，注射剂的无菌保障工艺主要分为两大类：1、终端灭菌工艺：
在确保微生物污染得到有效控制的前提下，对于药品在灌封工序完成后，采用湿热灭菌技术进行杀菌处理。通常情况下，此方法成本较低，且能提供高标准的无菌保障，非常适合用于大规模生产的大容量注射剂以及小容量注射剂的灭菌需求。
2、无菌生产工艺：
在无污染的环境体系中，采用除菌过滤技术或无菌操作手段，旨在消除一切可能引起污染的因素，确保无菌状态的实现。通常情况下，由于这种方法对环境条件的要求较高，且受到诸多影响无菌操作的因素，导致其无菌保障水平相较于终端灭菌工艺有所降低。无菌生产流程通常适用于粉针剂，同时也适用于临床需求但无法进行终端灭菌的小剂量注射剂。
因此，终端灭菌流程与无菌生产技术需满足各自独特的系统需求，采用各异的方法进行杀菌处理，并确保达到不同的无菌保障水平。
过去，人们主要依赖对最终产品进行抽样，通过无菌检测来评估无菌保证工艺的有效性；然而，鉴于微生物在产品中的分布并不均匀，加之抽样样本数量有限，因此，抽检结果并不能准确反映整批产品的无菌状况。国际上对无菌保证工艺的合理性给予高度重视，同时关注所采用的设备与工艺是否经过充分验证。在此基础上，必须严格遵循验证后的工艺进行生产，以确保灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在行业内部，人们通常采用“无菌保证等级”（简称Level,SAL）这一术语来衡量灭菌（无菌）技术的实际效果，无菌保证等级指的是产品在经过灭菌或除菌处理之后，残留微生物的概率。此数值越低，意味着产品中微生物存活的几率也就越小。为确保注射剂的无菌性，国际上普遍设定，采用湿热灭菌技术的SAL不得超过10的负6次方，换言之，灭菌后微生物存活的几率不得超过百万分之一；至于采用无菌生产流程的制品，其SAL通常只能达到10的负3次方，因此这类产品主要适用于那些确实无法承受终端灭菌且临床必须通过注射途径给药的情况。无菌生产技术主要适用于粉针剂以及部分小容量注射剂。
注射剂剂型选择的原则
注射剂涵盖了三种类型：容量较大的注射剂（其容量超过50毫升）、容量较小的注射剂（其容量低于20毫升）以及粉末注射剂。由于这些不同类型的注射剂在灭菌工艺上可能存在差异，这可能会对产品的安全性（SAL）产生影响。因此，在评估无菌保证工艺时，我们应当优先考虑剂型选择的恰当性。
在依照剂型挑选常规准则的前提下，结合无菌保障标准这一考量因素，注射剂剂型的挑选通常应遵循以下原则：，，，，。
在选取剂型时，需优先评估其适用的灭菌方法所能达到的无菌保障程度。通常情况下，应优先选择能够实施终端灭菌技术的剂型（F0值需达到8或以上），以确保其无菌水平满足SAL≤10^-6的要求。
针对那些确凿证据表明不宜使用终端灭菌技术（F0值不低于8）且在临床治疗中必须通过注射途径给药的药品，可以考虑选用无菌生产技术制备的剂型。一般情况下，无菌生产技术主要应用于粉针剂以及部分小容量注射剂。
在注射剂中，无论是将大容量注射剂转换为小容量注射剂，还是将粉针剂进行类似转换，若缺乏充分的证据支持，变更后的剂型其无菌保障标准不得低于原先的剂型。
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无菌保证工艺的技术要求
1、大容量注射剂
为确保产品安全，需实施终端灭菌处理，推荐优先选用强效杀菌方法（F0值需达到或超过12），若产品无法承受强效杀菌的严苛条件，则可考虑采用残留概率法（F0值介于8至12之间）。
若产品对终端灭菌工艺条件不适应，需尽可能对配方工艺进行优化，从而提升制剂的耐热性能。若实在无法承受，那么应考虑选取其他类型的制剂，而非采用大容量注射剂。
工艺验证方面，需执行标准化的消毒流程检验，其中部分检验活动可与生产线的检验同步进行。具体试验内容涵盖：
在灭菌处理之前，需对产品中的微生物污染程度进行评估，这包括对污染微生物的种类及其耐热性D值的具体测定。
② 热穿透试验；
微生物挑战试验中，所采用的生物指示剂对灭菌工艺提出了关于耐热性和数量的要求，这些要求对灭菌工艺来说是不可或缺的挑战。此外，生物指示剂的耐热性必须超过产品中可能存在的常见污染菌的耐热性。
2、粉针剂
无菌生产的粉针剂需确保其SAL值不超过10的负三次方，这一要求主要取决于无菌生产过程是否严格遵循药品生产质量管理规范（GMP）的相关规定进行操作与审核。
（1）冻干粉针剂
冻干粉针剂无菌生产过程中的设备检验和环境监控是符合GMP标准的常规操作；而培养基的灌装验证则是对设备、环境及人员操作的全面检验，是评估无菌保障能力的重要途径。
常规的工艺验证试验包括：
培养基灌装模拟实验要求至少进行三次连续灌装，具体每批次的数量可参考附件中的表格，同时，每一瓶产品都必须经过无菌检测，而判定实验是否达标的具体标准也已在附件中列出。
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进行除菌过滤系统的适应性验证实验，这涵盖了过滤系统的相容性检验、过滤前后的滤膜完整性检查，以及滤膜对微生物的截留能力测试。
（2）无菌分装粉针剂
无菌分装粉针剂的质量保障主要依靠无菌生产线的必备条件以及生产工艺各环节的严格质量控制。对于各类无菌分装产品，生产工艺的控制与验证标准是统一的。严格遵守GMP的相关规定，对于无菌粉针剂的生产来说，是至关重要的质量保障措施。
工艺验证的主要任务是进行培养基的灌装试验。具体包括灌装批次、批量以及合格标准，详细信息请参考附表。
对于那些同时申请无菌分装原料药产品的，必须重视原料药的精制、干燥以及包装过程，这些环节必须在百级净化环境中完成。若产品中包含无菌分装所需的辅料，其技术标准应与之前所述保持一致。
3、小容量注射剂
（1）应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。
若能提供充分证据表明某些药品品种不宜采用终端灭菌法进行消毒，并且这些药品品种对于临床治疗至关重要，需要通过注射途径给药，那么可以考虑实施无菌生产技术，其技术规范与冻干粉针剂的要求一致。
对于那些在过滤除菌工艺中同时运用了流通蒸汽辅助灭菌的药品，建议调整其生产工艺为终端灭菌，其技术标准应与大容量注射剂保持一致；而对于那些确实无法实施终端灭菌工艺的药品，则应改为采用无菌生产工艺，其技术标准应参照冻干粉针剂。
针对使用无菌技术生产的小型注射剂，其生产线的审核工作需与无菌生产流程紧密相联。
总结
在进行剂型选择的研究过程中，必须对灭菌工艺对产品质量的潜在影响进行评估，这要求我们开展灭菌前后的产品质量对比研究。在此过程中，我们必须关注考察条件和方法的合理性，确保考察项目的全面性，并对相关分析方法进行验证。此外，研究中所使用的样品必须具备足够的代表性。
容器的密封性能对无菌产品在保质期内维持无菌状态至关重要，因此，推动这项工作十分必要。建议申报单位在工艺研究阶段、包装材料挑选以及稳定性研究过程中，对容器的密封性能进行深入考察。
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